HIỆU QUẢ CỦA CÁC THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP
LÊN CHỨC NĂNG THẬN
CÁC CHẤT ỨC CHẾ HỆ RENIN – ANGIOTENSIN
Vai trò sinh lý bệnh của hệ Renin – angiotesin – aldosterone (RAA) là cơ sở cho lợi ích lên thận của các thuốc ức chế men chuyển (ACEi) và chẹn thụ thể angiotesin II type 1 (ARB). Angiotensin II tác động lên thận gây co tiểu động mạch đi cầu thận do đó làm tăng áp lực mao mạch và phân số lọc cầu thận. Hơn nữa, angiotensin II tăng tọc protein và gây tổn thương tế bào có chân dẫn đến protein niệu. Hoạt hóa mạn tính hệ RAA duy trì một dòng thác các hiệu ứng tiền viêm, prothrombotic và gây xơ vữa dẫn đến tổn thương cơ quan đích.
Bệnh thận ĐTĐ
Một trong những nghiên cứu (NC) đầu tiên về hiệu quả của ACEi lên bệnh thận đái tháo đường (ĐTĐ) được công bố năm 1993 chỉ ra rằng trong 409 bệnh nhân (BN) ĐTĐ type 1 có bệnh thận rõ, sử dụng captopril 25 mg 3 lần/ngày có tác dụng bảo vệ thận độc lập với giảm huyết áp (HA) so với giả dược. Kết quả của NC này sau đó được củng cố bởi các NC lớn hơn, như NC MICRO-HOPE – một NC con của NC HOPE, công bố năm 2000, trong đó ramipril cho thấy làm giảm nguy cơ bệnh thận rõ 24% (p = 0,027) trên 3577 BN ĐTĐ có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch khác và không có protein niệu trên lâm sàng.
Tương tự, các NC MARVAL và IRMA 2 làm sáng tỏ tác dụng có lợi của ARB so với amlodipine đối với BN ĐTĐ type 2 có microalbumin niệu. NC MARVAL cho thấy valsartan giảm albumin niệu nhiều hơn amlodipine (44% so với 8%, p < 0,001) trong 6 tháng và NC IRMA 2 chỉ ra 5,2% nhóm điều trị với 300 mg irbesartan và 9,7% nhóm dùng 150 mg tiến triển tới bệnh thận ĐTĐ trong 2 năm so với 14,9% ở nhóm giả dược. Theo sau IRMA 2 là thử nghiệm IDNT gồm các đối tượng đã có bệnh thận rõ, cho thấy protein niệu ở nhóm irbesartan giảm nhiều hơn ở nhóm amlodipine (33 so với 6%). Trong một quần thể NC tương tự, NC RENAAL cho kết quả tương tự IDNT. Tầm quan trọng của ARB với bệnh thận ĐTĐ cũng được nhấn mạnh trong phân tích tổng hợp của Siebenhofer và cộng sự. Ngoài ra, NC ROADMAP gần đây hơn cho thấy ở một mẫu lớn BN ĐTĐ type 2 (n = 4447) với ít nhất 1 yếu tố nguy cơ tim mạch khác và albumin niệu bình thường, olmesartan trì hoãn sự xuất hiện của microalbumin niệu khoảng 23% so với nhóm giả dược (p = 0,01), trung vị thời gian theo dõi là 3,2 năm, kết quả này độc lập với HA nền và mức độ giảm HA.
Phân tích kết của của các NC tổng hợp, guideline NKF KDOQI về THA và các thuốc chống THA trong bệnh thận mạn đề nghị sử dụng ACEi làm lựa chọn đầu tay cho BN ĐTĐ type 1 và ARB cho đối tượng ĐTĐ type 2. Thử nghiệm DETAIL là NC dài hạn duy nhất so sánh 2 nhóm thuốc này. Theo đó, ACEi và ARB không khác biệt đáng kể về giảm mức lọc cầu thận (GFR) ở BN ĐTĐ type 2 có bệnh thận. Tuy nhiên, có một số hạn chế trong thiết kế NC có thể dấn đễn những kết luận không chắc chắn như cỡ nhỏ, ít BN có macroalbumin niệu và nhiều đối tượng có GFR bình thường.
Bệnh thận không ĐTĐ (Tăng huyết áp)
Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã xác định chắc chắn lợi ích của ức chế hệ RAA trong bệnh thận tăng huyết áp (THA). Thử nghiệm ESPIRAL so sánh hiệu quả của fosinopril và nifedipine dạng GITS đối với BN THA. Sau 3 năm theo dõi, 21% nhóm BN được điều trị bằng fosinopril và 36% nhóm nifedipine GITS tăng gấp đôi giá trị creatinine huyết thanh và/hoặc cần phải tham gia chương trình lọc máu. Ngoài ra, protein niệu giảm trung bình 57% ở nhóm fosinopril và tăng 7% ở nhóm dùng dihydropiridine khi kết thúc NC. Một thử nghiệm lớn - AASK theo dõi trên 1094 người Mỹ gốc Phi trong 3 đến 6,4 năm cho thấy mức giảm nguy cơ trong kết cục lâm sàng tổng hợp là 22% (P = 0,04) và 38% (P = 0,004) trong nhóm ramipril lần lượt so với nhóm metoprolol và amlodipine. Cả hai NC đều chứng minh ACEi có tác dụng bảo vệ độc lập với việc hạ HA. Điều này được củng cố bởi các NC REIN và REIN-2 trên các đối tượng protein niệu không ĐTĐ.
Bên cạnh đó, một phân tích hậu định (post-hoc) thử nghiệm REIN cho thấy tiến triển bệnh và đáp ứng với ACEi không phụ thuộc vào mức độ tổn thương thận, mặc dù dự phòng bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) phụ thuộc mạnh vào thời gian điều trị (p < 0,0001) và được tối ưu hóa khi ACEi được sử dụng trong giai đoạn sớm. Các ACEi cũng được Hou và cộng sự chứng minh là có hiệu quả trên bệnh thận không ĐTĐ tiển triển. Theo dõi trên 317 BN trong trung bình 3,4 năm thấy rằng benazepril có lợi ở BN bệnh thận mạn giai đoạn 4. Tuy nhiên, BN với bệnh thận mạn tiến triển đặc biệt nhạy cảm với tác động của ACEi đối với GFR và bài tiết kali, do đó cần theo dõi cẩn thận chức năng thận và nồng độ kali huyết thanh.
Phân tích tổng hợp được thực hiện bởi Jafar và cộng sự, bao gồm 11 NC với tổng số 1860 BN không ĐTĐ mắc bệnh thận, xác nhận lợi ích của ACEi trong bảo vệ chức năng thận, đặc biệt là ở những BN có protein niệu cao hơn mức nền. Kent và cộng sự cho rằng ACEi không có lợi ích ưu việt trên BN không ĐTĐ với protein niệu < 500 mg/ngày. Ngoài ra, phân tích tổng hợp gần đây nhất của Sharma và cộng sự chứng minh sự thiếu bằng chứng về hiệu quả của ACEi hoặc ARB ở BN bệnh thận mạn giai đoạn 1 - 3 không ĐTĐ. Không có NC nào so sánh ARB với giả dược. Đáng chú ý là guideline THA KDOQI không có nhóm thuốc ưu tiên trong bệnh thận mạn không ĐTĐ với tổng protein/creatinine niệu <200mg/g.
PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ
Khi các NC trước đây mô tả khả năng cải thiện kết cục thận của ức chế hệ RAA kép, các thử nghiệm mới hơn đã xem xét giả thuyết này. Cho đến nay, NC chính là ONTARGET, nghiên cứu về tác dụng của telmisartan phối hợp với ramipril so với đơn trị ở 25620 BN xơ vữa động mạch hoặc ĐTĐ có tổn thương cơ quan đích và tìm thấy giảm albumin niệu ở các nhóm telmisartan (P = 0,004) và kết hợp (P = 0,001) tồn tại trong suốt thời gian theo dõi (trung bình 56 tháng). Đáng chú ý, hầu hết BN có chức năng thận cơ bản bình thường và chỉ một số ít (4%) có protein niệu rõ, dẫn đến số lượng điểm cuối chức năng thận rất hạn chế và gặp nhiều hơn đáng kể trong nhóm điều trị kết hợp (P = 0,038). Ngoài ra, các tác dụng bất lợi như lọc máu cấp và tăng kali máu thường gặp hơn trong liệu pháp phối hợp (P = 0,02). Thử nghiệm VA NEPHRON-D đang được tiến hành, dự kiến sẽ làm rõ liệu liệu pháp kết hợp có lợi hay không. Trong thử nghiệm này, kết hợp losartan với lisinopril được so sánh với losartan đơn độc ở 1850 BN ĐTĐ type 2 có protein niệu rõ trong 2 - 5 năm. NC được dự kiến sẽ hoàn thành vào năm 2014. Hiện tại các bằng chứng không chứng minh được liệu pháp kết hợp là vượt trội. Ngược lại, nó có thể làm tăng kết quả bất lợi.
Các guideline gần đây của ESH - ESC và JNC7 dựa trên kết quả của các thử nghiệm lâm sàng và phân tích tổng hợp cho thấy rõ vai trò có lợi của các thuốc ức chế RAA đối với bảo vệ thận và tim, đề nghị ACEi và ARB là lựa chọn đầu tay trong điều trị THA ở BN mắc bệnh thận, trừ khi có chống chỉ định, ví dụ như hẹp động mạch thận hai bên và mang thai.
Tuy nhiên, đa số các NC không gồm đối tự trên 70 tuổi. Ngoài ra, BN lớn tuổi với bệnh thận mạn ít có khả năng có protein niệu, do đo, như đã bàn luận ở trên, không có lợi ích từ ức chế hệ RAA. Hơn nữa, người lớn tuổi dễ bị tổn thương thận cấp và tăng kali máu do một số thay đổi về chức năng và cấu trúc điển hình ở thận người lớn tuổi. Những điều này đặt ra nghi vẫn về việc dùng ức chế hệ RAA ở người cao tuổi.
CHẸN KÊNH CANXI
Các thuốc chẹn kênh canxi (CCB) được phân loại thành
- Dihydropyridine, như amlodipine, felodipine và nifedipine, chủ yếu là các chất giãn mạch ngoại biên, và
- Nondihydropyridine, như verapamil và diltiazem, có tác dụng hỗ trợ bảo vệ tim nhờ làm giảm nhịp tim và co bóp cơ tim.
CCB thế hệ đầu tiên, như nifedipine, chỉ tác động trên các kênh canxi loại L và chủ yếu làm giãn các tiểu động mạch đến cầu thận với nguy cơ tăng áp lực cầu thận và dẫn đến tổn thương vi tuần hoàn thận. Việc kiểm soát tốt HA toàn thân cũng không loại trừ nguy cơ này.
Ngược lại, các CCB thể hệ mới, bao gồm efonidipine, manidipine và benidipine, được cấp phép chủ yếu ở các nước châu Á, phong tỏa cả hai kênh canxi loại L và T và làm giãn cả tiểu động mạch đến và đi cầu thận. Hơn nữa, CCB loại T đã được chứng minh là ức chế giải phóng renin và các quá trình viêm và làm giảm stress oxy hóa. Để hỗ trợ các khái niệm này, Abe và cộng sự và Ohta và cộng cự đã chứng minh rằng benidipine tăng cường hiệu quả chống protein niệu ở mức cao hơn amlodipine ở BN THA, độc lập với hiệu quả hạ HA của thuốc.
Các NC lớn hơn đã chỉ ra tác dụng có lợi của CCB đối với kết cục thận. NC INSIGHT cho thấy sự suy giảm GFR nhỏ nhưng đáng kể ở nhóm lợi tiểu so với nifedipine, củng cố cho quan niệm về tác dụng bảo vệ thận lớn hơn của nifedipine. Tương tự như vậy, một phân tích post-hoc của thử nghiệm SYST-EUR cho kết cục thận đã báo cáo rằng tỷ lệ rối loạn chức năng thận nhẹ và protein niệu giảm lần lượt 64% (P = 0,04) và 33% (P = 0,03) ở những BN được điều trị tích cực bằng nitrendipine. Điều trị tích cực làm giảm nguy cơ protein niệu nhiều hơn ở BN ĐTĐ (71%) so với BN không ĐTĐ (20%) và giảm đáng kể creatinine huyết thanh ở BN có protein niệu cơ bản (P < 0.001). Không giống như trên, phân tích post-hoc thử nghiệm ALLHAT cho kết cục thận cho thấy ở những BN THA giảm GFR, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa amlodipine, lisinopril và chlorthalidone trong giảm tỷ lệ phát triển ESRD hoặc giảm từ 50% GFR. Hơn nữa, NC AASK đã chứng minh khả năng bảo vệ thận thấp hơn và tăng protein niệu với amlodipine so với ramipril (P < 0.001).
Một số NC cho đến nay chỉ ra rằng CCB nondihydropyridine làm giảm protein niệu nhiều hơn CCB dihydropyridine ở BN THA, có hoặc không có ĐTĐ. Một tổng quan hệ thống của 28 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã được tiến hành bởi Bakris và cộng sự để đánh giá tác dụng khác biệt của hai phân lớp này trên protein niệu ở BN THA có protein niệu. NC này cho thấy protein niệu tăng 2% đối với CCB dihydropyridine và giảm 30% đối với CCB nondihydropyridine. Mặt khác, trong thử nghiệm BENEDICT trên BN THA với ĐTĐ type 2, mặc dù phối hợp verapamil với trandolapril đã được chứng minh là làm giảm microalbumin niệu, thêm verapamil không cải thiện tác dụng ức chế hệ RAA của trandolapril. Ngoài ra, thử nghiệm VVANNTT trên BN mắc bệnh thận không ĐTĐ, không có protein niệu được điều trị bằng một ACEi cho thấy rằng bổ sung một loại CCB nondihydropyridine hoặc dihydropyridine không làm tăng đáng kể tác dụng chống protein niệu.
Các CCB rất không đồng nhất và kết quả là tác dụng của chúng đối với tiến triển bệnh thận là khác nhau. Đáng chú ý, các dạng tác dụng ngắn có thể làm tăng hoạt động giao cảm và kích hoạt RAA, do giãn mạch ngoại biên cấp tính, trong khi các CCB tác dụng dài có thể có lợi ở những BN bệnh thận mạn thuộc nhóm không có “trũng”, giảm HA trung bình về đêm < 10%.
CHẸN BETA
Ở những BN bị suy thận mạn, các tín hiệu hướng tâm từ thận bị bệnh đến các cấu trúc tích hợp trong não kích hoạt dòng giao cảm. Ngoài ra, giảm hoạt động và bài tiết renalase, một loại enzyme chuyển hóa catecholamine chủ yếu ở cầu thận và ống lượn gần, có thể có vai trò gây bệnh trong việc tăng nồng độ catecholamine huyết tương.
Hệ thần kinh giao cảm tác động lên thận qua các thụ thể beta-1, beta-2 và alpha-1 và ảnh hưởng trương lực tiểu động mạch thận, nhằm duy trì mức lọc cầu thận ổn định
- Thụ thể beta-1 gây giải phóng renin và tăng cung lượng tim
- Thụ thể beta-2 gây giãn mạch và tăng phân giải glycogen
- Thụ thể alpha-1 gây co mạch
Trong bệnh thận mạn, các tiểu động mạch đi co nhiều hơn tiểu động mạch đến, do đó tăng áp lực cầu thận.
- Propanolol, một tác nhân cổ điển của nhóm này, cùng với carvedilol và labetalol là các thuốc chẹn beta không chọn lọc, vì chúng phong tỏa cả thụ thể beta-1 và beta-2.
- Các thuốc chọn lọc beta-1 hay chọn lọc tim bao gồm metoprolol, atenolol và nebivolol.
Carvedilol và labetatol làm giãn mạch thông qua sự phong tỏa bổ sung các thụ thể alpha-1 adrenergic. Nebivolol cũng có thể gây giãn mạch thông qua kích thích oxit nitric. Ngoài ra, carvedilol và nebivolol có tác dụng chống oxy hóa và an toàn hơn về chuyển hóa. Do đó, các thuốc chẹn beta mới như carvedilol và nebivolol có lợi hơn. Tuy nhiên, các chẹn beta được sử dụng dưới mức và điều này phần lớn là do khả năng dung nạp.
Chẹn beta truyền thống, như propranolol, atenolol và metoprolol, làm giảm GFR và tưới máu thận, là kết quả của giảm cung lượng tim và tăng trở kháng mạch máu ngoại biên do bỏ chẹn thụ thể alpha-1. NC USRDS cho thấy chỉ 20% BN chạy thận chu kỳ được điều trị bằng thuốc chẹn beta. Một xu hướng tương tự xảy ra ở những BN trước lọc máu (với suy thận nhẹ - trung bình).
Thật không may, có ít NC về kết cục thận lâu dài khi so sánh các thuốc chẹn beta với các thuốc chống THA khác về mặt bảo vệ thận. Thử nghiệm AASK đã so sánh ramipril với metoprolol và amlodipine cho thấy ramipril làm giảm tiến triển của bệnh thận THA hơn so với hai loại còn lại; tuy nhiên, BN trong nhóm metoprolol có tỷ lệ ESRD hoặc tử vong thấp hơn đáng kể so nhóm amlodipine. Một phân tích tổng hợp lớn được thực hiện vào năm 2005 bao gồm 13 thử nghiệm so sánh một chẹn beta với điều trị tích cực và bảy NC so sánh một chẹn beta với giả dược. Phân tích tổng hợp này cho thấy đột quỵ tăng 16% và tỷ lệ tử vong chung tăng 3% trong nhóm chẹn beta so với các thuốc chống THA khác. Dựa trên những kết quả này, việc sử dụng chẹn beta như thuốc hạ huyết đầu tay là một thử thách.
Tuy nhiên, tầm quan trọng của hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm trong THA, bệnh sinh bệnh thận mạn và tăng bệnh suất và tử suất tim mạch ở BN bệnh thận mạn, biện minh cho các thuốc chẹn beta, đặc biệt là các thuốc giãn mạch mới, như một thuốc chống THA bổ sung điều trị trong suy thận mạn có thể bảo vệ tim thận.
LỢI TIỂU
Tăng thể tích ngoại bào do giữ nước và muối là một yếu tố góp phần đáng kể vào THA ở suy thận mạn. Do đó thuốc lợi tiểu là một công cụ hữu ích để kiểm soát thể tích quá tải và để đạt được kiểm soát HA nghiêm ngặt ở những BN này. Lợi tiểu thiazide, đặc biệt là chlorthalidone, có tác dụng hạ HA lâu hơn so với thuốc lợi tiểu quai. Thuốc lợi tiểu quai ít hiệu quả ở BN có chức năng thận bình thường, trừ khi được dùng thành nhiều liều trong ngày. Tuy nhiên, vì thiazide ít hiệu quả hơn ở mức GFR thấp, lợi tiểu quai được ưu tiên ở những BN bệnh thận mạn tiến triển hơn (GFR < 30 ml/phút), cũng như trong suy thận cấp.
Nhiều NC cho thấy vai trò quan trọng của lợi tiểu trong bệnh thận mạn. De Nicola và cộng sự đánh giá mức độ kiểm soát và điều trị THA ở 1200 BN bệnh thận mạn và nhận thấy rằng, mặc dù 70% được điều trị hạ HA nhiều thuốc bao gồm các thuốc ức chế hệ RAA, chỉ 12% BN đạt được mục tiêu HA. Đáng chú ý, điều trị lợi tiểu được kê đơn ở một số ít BN (37%) và không đủ liều trong một nửa trường hợp. Các nhà NC kết luận rằng rào cản chính đối với việc thực hiện đầy đủ guideline có thể là điều trị không đầy đủ tình trạng tăng thể tích ngoại bào. Hơn nữa, Abe và cộng sự đề xuất rằng nên sử dụng liều thấp hydrochlorothiazide cho những BN HA không được kiểm soát tốt bằng liệu pháp ức chế RAA tích cực bằng liều ARB và ACEi tối đa được khuyến cáo. Trong NC này, hydrochlorothiazide đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thận ở BN THA với bệnh thận mạn giai đoạn 3 – 4, vì nó làm giảm đáng kể HA và tỷ lệ protein/creatinine nước tiểu. Ngoài ra, thử nghiệm ALLHAT cho thấy chlorthalidone làm giảm HA tâm thu nhiều hơn cả amlodipine hoặc lisinopril, trong khi phân tích post-hoc không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ ESRD giữa ba nhóm điều trị.
Sử dụng lợi tiểu đơn trị liệu đang gây tranh cãi. Mặc dù guideline của Châu Âu và Hoa Kỳ về THA khuyến cảo sử dụng thiazide như liệu pháp đầu tay, một số nhà NC có ý kiến khác. Các tranh luận này dựa trên sự thật rằng các lợi tiểu gây kích thích hệ RAA, cũng như thay đổi chuyển hóa glucose và lipid, có thể có tác động tiêu cực đến kết cục tim mạch. Kết quả của nhiều thử nghiệm can thiệp lớn ủng hộ quan niệm rằng liệu pháp thuốc lợi tiểu dài hạn, đặc biệt là khi kết hợp với thuốc chẹn beta, giảm dung nạp glucose và tăng nguy cơ ĐTĐ mới khởi phát. Ví dụ như thử nghiệm ALPINE, INSIGHT và CAPPP. Hơn nữa, mặc dù việc sử dụng liệu pháp lợi tiểu tăng lên ở Mỹ, Hawkins và Houston cũng quan sát thấy tỷ lệ mắc ESRD ngày càng tăng và kiểm tra khả năng hai thông số này có liên quan với nhau. NC đã tổng hợp dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu quốc gia khác nhau trong thập niên 1990 – 2001 và kết quả cho thấy mối tương quan dương giữa những thay đổi trong việc sử dụng thuốc lợi tiểu và sự xuất hiện của ESRD, với độ trễ thời gian là 2 năm.
Phần lớn các NC cho đến nay có thời gian hạn chế và hiệu quả lợi tiểu trung và dài hạn trong bảo vệ thận vẫn chưa được đánh giá một cách đầy đủ. Tuy nhiên, kiểm soát thể tích vẫn là chìa khóa quan trọng nhất để điều trị THA ở BN suy thận mạn và, phần lớn, không thể được điều chỉnh đầy đủ mà không cần sử dụng thuốc lợi tiểu.
CHẸN THỤ THỂ ALDOSTERONE
Nhiều bằng chứng cho thấy rằng chính aldosterone là một chất trung gian quan trọng của tổn thương thận, với nồng độ cao trong bệnh thận mạn. Aldosterone có thể gây viêm và xơ hóa ở thận do kích thích biểu lộ chất ức chế plasminogen-1, tạo ra các gốc oxy hóa tự do và thay đổi bộc lộ yếu tố tăng trưởng beta. Mặc dù ACEi và ARB ức chế hệ RAA nhưng tác dụng không đủ để kiểm soát nồng độ aldosterone, do aldosterone thoát ra được trong quá trình phòng tỏa dài hạn hệ RAA. Do đó, chẹn thụ thể aldosterone có thể có thể tăng cường điều trị chống THA.
Các thuốc kháng aldosterone được phân loại thành:
- Không chọn lọc, như spironolactone, và
- Các thuốc đối kháng chọn lọc mới hơn, như eplerenone
Cả hai chất đã được chứng minh là làm giảm albumin niệu ở BN mắc bệnh thận ĐTĐ. Rossing và cộng sự đã chỉ ra rằng thêm vào liều tối đa ACEI hoặc ARB 25 mg spironolactone giúp giảm 33% albumin niệu (P < 0.001) trong BN ĐTĐ type 2 có bệnh thận. Ngoài ra, Epstein và cộng sự cho thấy rằng việc bổ sung 50 - 100 mg eplerenone trong liệu pháp ACEi ở BN ĐTĐ type 2 và bệnh thận đã giúp giảm 41% albumin niệu (P < 0.001) so với nhóm giả dược.
Ngược lại, tăng kali máu, một tác dụng phụ quan trọng của liệu pháp đối kháng aldosterone, có thể nặng thêm do suy thận kèm theo, ĐTĐ, suy tim nặng, tuổi già và các loại thuốc giữ kali khác. Thuốc đối kháng Aldosterone không được khuyến cáo khi creatinine huyết thanh >2,5mgdl hoặc độ thanh thải creatinin là <30 ml/phút hoặc kali huyết thanh >5 mmol/l. Thật không may, chưa có NC nào so sánh các thuốc kháng aldosterone chọn lọc và không chọn lọc cũng như đánh giá tác dụng lâu dài của kháng aldosterone kết hợp với các thuốc ức chế RAA khác về mặt chức năng thận. Do đó, thuốc đối kháng aldosterone chưa thể được khuyến cáo như một liệu pháp bổ sung thường quy ở BN bệnh thận mạn.
CHẸN ALPHA
Các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic, bao gồm doxazosin, terazosin và prazosin, ức chế tác dụng co mạch của hệ thần kinh giao cảm thông qua noradrenaline gây giãn mạch, giảm trở kháng ngoại biên và giảm HA. Cho đến nay, các NC chưa cho thấy lợi ích đặc biệt của các loại thuốc này trong bảo vệ tim mạch và thận. NC ALLHAT cho thấy kết cục tim mạch và thận không giảm đáng kể ở nhóm dùng thuốc chẹn alpha (doxazosin) so với nhóm lợi tiểu ở BN mắc hội chứng chuyển hóa, bao gồm cả những người không bị ĐTĐ (RR = 1,18). Các thuốc chẹn alpha thiếu hiệu quả chống THA, đặc biệt là khi đơn trị liệu, nhưng chúng thường được dùng kết hợp với các thuốc chống THA khác cho BN bệnh thận mạn bị THA đề kháng. Ngoài ra, chúng có ích với nam giới bị phì đại tiền liệt tuyến lành tính có triệu chứng. Tác dụng phụ không mong muốn phổ biến nhất là hạ HA thế đứng đột ngột sau liều đầu tiên, có thể tránh được nếu khởi trị với liều thấp. Các tác dụng phụ đã biết khác, như đau đầu, khô miệng và yếu mệt, đã được loại bỏ với các thành phần mới hơn.
CHỐNG THA TÁC DỤNG TRUNG ƯƠNG
Các thuốc tác dụng trung ương, như clonidine, a-methyldopa, guanfacine và moxonidine mới, vượt qua hàng rào máu não và tác dụng tập trung bằng cách kích hoạt thụ thể alpha-2 adrenergic ở trung tâm vận mạch ở thân não và vùng dưới đồi, làm giảm trương lực giao cảm ngoại biên và do đó gây giãn mạch, giảm HA, nhịp tim và cung lượng tim.
Không có tác dụng xấu nào lên chuyển hóa được đề cập đến, nhưng có rất nhiều tác dụng không mong muốn khác, như khô miệng, mệt mỏi, buồn ngủ và an thần. Ngừng điều trị bằng clonidine, và methyldopa, guanfacine (ở mức độ thấp hơn), có thể dẫn đến hội chứng cai nghiêm trọng đặc trưng bởi bồn chồn, đổ mồ hôi, lo lắng, run, đánh trống ngực, đau đầu và THA dội. Moxonidine và rilmenidine (không có sẵn ở Hoa Kỳ), các chất mới hơn của nhóm này, có tác dụng chọn lọc hơn đối với các thụ thể I1-imidazoline ở nhân lưới, và do đó có ít tác dụng phụ hơn.
Vẫn thiếu các NC về tác dụng của thuốc chống THA tác dụng trung ương đối với bệnh thận mạn, tuy nhiên, có kinh nghiệm lâu dài đặc biệt là với clonidine, các thuốc này có thể được bổ sung vào điều trị trong trường hợp THA kháng thuốc.
ỨC CHẾ RENIN
Các tác nhân mới nhất của nhóm thuốc ức chế hệ RAA là chất ức chế renin. Việc phong tỏa renin là một ý tưởng rất hấp dẫn, vì sự tương tác của renin với chất nền sinh lý angiotensinogen của nó là một bước có giới hạn tỷ lệ trong dòng thác hệ renin-angiotensin-aldosterone.
Chất ức chế renin dạng uống đầu tiên có sẵn trên thị trường là aliskiren. Aliskiren liên kết với vị trí hoạt động của renin, do đó ức chế hoạt tính xúc tác và làm giảm nồng độ angiotensin II cũng như hoạt tính renin huyết tương mà không tăng kích thích bù trừ renin huyết tương, angiotensin I và angiotensin II, như với ACEI và ARB. Ngoài ra, nó được dung nạp tốt và có hiệu quả hạ HA ở BN THA chung và cả các nhóm BN cụ thể, chẳng hạn như người béo phì.
Các NC trên mô hình động vật đã chỉ ra rằng aliskiren có đặc tính bảo vệ thận, bảo vệ tim mạch và chống xơ vữa động mạch độc lập với giảm HA. Về mặt giảm protein niệu ở BN ĐTĐ, thử nghiệm AVOID đã cho kết quả khả quan. NC này so sánh phối hợp thuốc aliskiren và losartan với losartan đơn trị liệu ở 599 BN THA mắc ĐTĐ type 2 và bệnh thận trong thời gian 6 tháng. Kết qủa cho thấy, protein niệu trong nhóm điều trị kết hợp giảm hơn 20% so với nhóm đối chứng, trong khi các tác dụng phụ là tương tự ở cả hai nhóm. Tuy nhiên, thử nghiệm ALTITUDE dài hạn hơn đã phải chấm dứt sớm khi dữ liệu đánh giá tạm thời cho thấy tăng nguy cơ đột quỵ không gây tử vong, biến chứng thận, tăng kali máu và hạ HA ở BN dùng aliskiren kết hợp với ACEi hoặc một ARB sau 18 - 24 tháng. Cần có các NC sâu hơn để đánh giá hiệu quả bảo vệ thận của aliskiren.
ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ ENDOTHLIN-1
Endothelin-1 là một peptide co mạch mạnh, gấp 30 – 50 lần norepinephrine và angiotensin II. Đáng chú ý là tủy thận có nồng độ thụ thể endothelin cao nhất trong cơ thể. Vùng vỏ 70% thụ thể là type B.
- Hoạt hóa thụ thể endothelin-B gây giãn mạch nhờ giải phóng NO, prostaglandin, peptide lợi niệu nhĩ và adrenomeduline. Hơn nữa, nó gây bài tiết nước và muối cũng như tham gia vào thanh thải endothelin-1.
- Thụ thể andothelin-A gây co mạnh và phản ứng viêm.
Một NC ngẫu nhiên mù đôi đa trung tâm trên 379 BN THA đề kháng của Weber và cộng sự cho thấy darusentan, một chất đối kháng chọn lọc thụ thể endothelin-A, gây giảm thêm HA. Hơn nữa, Wenzel và cộng sự theo dõi 286 BN bệnh thận ĐTĐ có macroalbumin và THA trong 12 tuần cho thấy giảm đáng kể albumin niệu ở nhóm được sử dụng thêm avosentan, một chất đối kháng không chọn lọc, cùng với ACEi hoặc ARB. Trong cả 2 NC, tác dụng không mong muốn chính là giữ nước, độc gan phụ thuộc liều cũng được báo cáo. Mặc dù các chất đối kháng thụ thể endothelin đã được chấp nhận sử dụng trong điều trị tăng áp phổi, các NC trên THA động mạch và bệnh thận mạn vẫn chưa đầy đủ.
KẾT LUẬN
Rõ ràng rằng mục tiêu của điều trị chống THA nên là để có được sự kiểm soát HA tối ưu. Một loạt các thuốc hạ HA có sẵn cho sử dụng lâm sàng. Thông thường, cần kết hợp hai hoặc nhiều loại thuốc hạ HA để kiểm soát THA. Trên thực tế, điều trị hạ HA được cá nhân hóa cho mỗi BN, phụ thuộc vào sự dung nạp, tuân thủ và các đặc điểm lâm sàng cụ thể.
ACEI và ARB gây giãn các tiểu động mạch đi cầu thận làm giảm áp lực cầu thận, và ức chế các hoạt động tiền viêm và tăng sinh do angiotensin II gây ra, làm cho chúng trở thành thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong bệnh thận mạn, đặc biệt là ở những BN ĐTĐ. Chúng có tác dụng trung tính lên chuyển hóa và đã được chứng minh là làm giảm đáng kể protein niệu. Có ít dữ liệu hơn về tác động lâu dài của các nhóm thuốc khác đối với bệnh thận mạn.
Đã chứng minh được CCB kiểm soát HA hiệu quả, chẹn beta điều chỉnh hoạt động quá mức của hệ thần kinh giao cảm trong suy thận mạn và thuốc lợi tiểu kiểm soát quá tải tích nội mạch do ứ nước. Đáng chú ý, thuốc chẹn beta làm giảm nhạy cảm insulin, ngoại trừ một số dạng mới hơn, và do đó, nên tránh dùng ở BN ĐTĐ hoặc giảm dung nạp glucose. Hơn nữa, CCB có thể làm tăng protein niệu, trừ khi HA được kiểm soát tốt, bởi vì chúng làm giãn tiểu động mạch đến cầu thận và tăng áp lực cầu thận. Các NC lâm sàng đã chỉ ra rằng đặc biệt là diltiazem và verapamil dường như có vai trò bảo vệ thận lớn hơn so với dihydropyridine.
Để đạt được mức HA mong muốn, có thể kết hợp ACEI hoặc ARB với thuốc lợi tiểu thiazide hoặc lợi tiểu quai, và, nếu cần, có thể thêm CCB hoặc thuốc chẹn beta. Sự kết hợp ACEI với ARB dường như làm giảm thêm protein niệu trong bệnh thận mạn tuy nhiên có nguy cơ đáng kể gây tăng kali máu và suy thận cấp. Các NC tiếp theo đã tìm ra các chất mới có thể góp phần kiểm soát HA tối ưu, như thuốc ức chế renin - thuốc ức chế hệ RAA mới nhất và chất ức chế endothelin-1, có tác dụng có lợi khi kết hợp với ACEI.
Nhận xét
Đăng nhận xét